Acoplamiento oxidativo entre dihidrobenzo[c]fenantridinas e indoles y evaluación contra bacterias fármacorresistentes.

Gallegos Alvarado, Reyna Martha (2018) Acoplamiento oxidativo entre dihidrobenzo[c]fenantridinas e indoles y evaluación contra bacterias fármacorresistentes. Maestría thesis, Universidad Autónoma de Nuevo León.

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Resumen

Las infecciones ocasionadas por bacterias resistentes a los agentes antimicrobianos se han incrementado drásticamente en los últimos años. Las tendencias de investigación han sido orientadas al descubrimiento de compuestos que posean estructuras diferentes a los antibióticos prescritos y que en consecuencia tengan dianas moleculares distintas. Los compuestos heterocíclicos como los alcaloides de tipo benzo[c]fenantridina e indoles han sido estudiados por sus propiedades antimicrobianas e inhibidoras de las bombas de expulsión de fármacos, respectivamente. Así, en el presente proyecto de investigación se planteó la síntesis de nuevas moléculas a partir de dihidrosanguinarina y dihidroqueleritrina, dos alcaloides con actividad antibacteriana modesta. Para ello se postuló que la funcionalización del enlace bencílico con diversos indoles les conferiría capacidad antibacteriana contra cepas resistentes a fármacos. La propuesta se llevó a cabo en tres etapas: el análisis fitoquímico para la purificación y el aislamiento de dihidrosanguinarina y dihidroqueleritrina, a partir del extracto metanólico de las semillas de Bocconia latisepala; la funcionalización bencílica de los alcaloides mediante acoplamiento cruzado deshidrogenativo (ACD) con diversos indoles y asistido con sales de cobre. Los derivados de estos alcaloides se evaluaron sobre cepas de diferentes bacterias Gram-positivas y Gram-negativas resistentes a diferentes antibacterianos utilizando el método de microdilución en placa. Contribuciones y Conclusiones: Se realizó la purificación de dihidrosanguinarina y dihidroqueleritrina a partir del extracto metanólico de B. latisepala en un rendimiento de 0.05 y 0.09 % respectivamente. Se logró la funcionalización bencílica de dihidrosanguinarina y dihidroqueleritrina con diversos indoles con cantidades catalíticas (5 mol%) de CuBr, en condiciones aeróbicas y a temperatura ambiente, obteniéndose rendimientos moderados, por lo cual representa una metodología amigable al medio ambiente ya que no requiere el uso de peróxidos o benzoquinonas como agentes oxidantes y sólo implica un paso de reacción para la incorporación del indol. Se determinó la actividad antibacteriana de dihidrosanguinarina y dihidroqueleritrina, así como de sus análogos acoplados con diferentes indoles. Se obtuvieron siete derivados indólicos C6–C3’ de dihidrosanguinarina (3a–3g), de los cuales 3a y 3b presentaron potente actividad contra la cepa fármacorresistente de M. tuberculosis G122, con concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de 25 y 1.56 µg/mL, respectivamente. Asimismo, se obtuvieron siete derivados indólicos C6–C3’ de dihidroqueleritrina (4a–4g), de los cuales 4b presentó un valor de CMI igual a 12.5 µg/mL contra las cepas resistentes de S. epidermidis y E. faecium, resultando un valor igual al observado para el fármaco de referencia levofloxacino. Aunado a lo anterior, se obtuvieron dos derivados indólicos C6–N1’ de dihidroqueleritrina (4i–4j) y un artefacto durante el proceso de purificación (4k), de los cuales 4k y 4j presentaron valores de CMI muy importantes contra las cepas Gram-positivas farmacorresistentes evaluadas. Por un lado, 4k resultó cuatro veces más potente (CMI = 3.12 µg/mL) contra S. aureus que el control levofloxacino (CMI = 12.5 µg/mL), ocho veces más activo (CMI = 1.56 µg/mL) contra E. faecium (CMI = 12.5 µg/mL) e igualmente activo contra S. epidermidis (CMI = 6.25 µg/mL). Por el otro, 4j exhibió la misma actividad (CMI = 6.25 µg/mL) contra S. aureus que el control levofloxacino (CMI = 6.25 µg/mL), dos veces mayor actividad (CMI = 6.25 µg/mL) contra E. faecium (CMI = 12.5 µg/mL) e igual actividad contra S. epidermidis (CMI = 6.25 µg/mL). La funcionalización bencílica de dihidroqueleritrina podría generar compuestos líderes para el desarrollo de nuevos fármacos antibacterianos, específicos contra cepas Grampositivas.

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