Nuevas aportaciones a la composición química y farmacológica de Larrea tridentata.

Núñez Mojica, Guillermo (2018) Nuevas aportaciones a la composición química y farmacológica de Larrea tridentata. Maestría thesis, Universidad Autónoma de Nuevo León.

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Resumen

Propósito y Método de estudio: La tuberculosis (TB) es una de las 10 principales causas de muerte en el mundo y en conjunto con el VIH es una de las enfermedades líder en muertes por infecciones. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2015 se reportaron 1.8 millones de muertes por TB, de las cuales 0.4 millones fueron resultado de coinfección con Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), y se estima que en el mismo periodo surgieron 10.4 millones de nuevos casos; adicionalmente la fármacorresistencia que desarrolla el agente causal de la tuberculosis. Mycobacterium tuberculosis, genera cepas resistentes del patógeno que al infectar a pacientes susceptibles produce tuberculosis multifármaco resistente (TB-MFR). De los pacientes que padecieron tuberculosis multifármaco resistente, en el año 2015 se contabilizaron 480 000 nuevos casos, y de los mismos el 9.5 % fueron tuberculosis extremadamente farmacorresistente (TBExFR), además, se reportaron 100 000 casos de tuberculosis resistente a rifampicina (TB-RR). Las cifras antes mencionadas indican que la tuberculosis aun es un problema serio de salud global, por lo que es imperativo encontrar alternativas terapéuticas que contrarresten la enfermedad. En México durante el año 2015 fue reportado un éxito del 85.3% en la cura de pacientes con tuberculosis; sin embargo, en los años subsecuentes se ha observado que en el país los decesos por la enfermedad van en aumento, reportándose en promedio 15 mil casos nuevos de tuberculosis pulmonar y aproximadamente 2000 defunciones, lo que da un indicativo de que la infección por M. tuberculosis va en aumento en el país. Las enfermedades infecciosas ocasionadas por bacterias, al igual que la tuberculosis, son una de las crisis de salud globales que la OMS considera como prioritarias a controlar, en especial aquellas infecciones que son contraídas en hospitales y centros de salud, ya que los patógenos causales son bacterias fármacorresistentes a los antibióticos más prescritos, como carbapenémicos, oxacilínas, cefalosporinas, vancomicina, meticilína y linezolid. Las infecciones en vías respiratorias son la principal causa de muerte en hospitales, y en México en el 2017, el boletín epidemiológico de la Secretaria de Salud reporta hasta la semana 37 del año en curso un total de 17 937 934 de casos de infecciones respiratorias agudas, 1 324 707 casos más que el año pasado, y si se considera la mortalidad por este tipo de infecciones, el panorama en el país no parece prometedor respecto al control epidemiológico de infecciones importantes. Debido a las problemáticas anteriores, y con base en el antecedente de que la etnomedicina y los productos naturales de plantas son fuente potencial de nuevos fármacos antibacterianos; se plantea en el presente proyecto el aislamiento de nuevos productos naturales de Larrea tridentata, ya que dicho espécimen vegetal ha demostrado poseer moléculas activas con diversas actividades biológicas, de las cuales destacan la actividad antimicobacteriana y antibacteriana. Para lograr lo antes mencionado, de L. tridentata se obtuvo el extracto hexánico que se analizó por Cromatografía de gases acoplada a Espectrómetria de Masas, y se obtuvo del extracto clorofórmico mediante diversos métodos cromatográficos, siete lignanos y dos flavonoides. De los cuales tres ciclolignanos son nuevos productos naturales. Adicionalmente, se metilo uno de los lignanos nuevos para obtener 2 derivados semisintéticos. Todos los compuestos aislados y derivados semi-sintéticos fueron caracterizados estructuralmente mediante Resonancia Magnética Nuclear de una y dos dimensiones. Posteriormente fueron ensayados los compuestos contra nueve aislados clínicos farmacorresistentes: Acinetobacter baunanni; resistente a carbapenémicos, Escherichia coli resistente a oxacilinas, E. coli productora de BLEE, Pseudomonas aureoginosa resistente a carbapenémicos, Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenémicos y cefalosporinas de amplio espectro, K. pneumoniae productora de betalactamasas de espectro extendido (BLEE), Enterococcus faecium resistente a vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, S. epidermidis resistente a linezolid y contra M. tuberculosis H37Rv sensible a todos los fármacos de primera línea y un aislado clínico de M. tuberculosis resistente a rifampicina, etambutol y estreptomicina (la cepa se indexó con la clave G122). Conclusiones y Contribuciones: Del extracto hexánico de L. tridentata se caracterizó por cromatografía de gases acoplado a espectrometría de masas un alcano, el nonacosano (11.12 %) y un esterol, el β-sitosterol (24.61 %) como los compuestos más abundantes. Del extracto clorofórmico de L. tridentata, se aislaron y caracterizaron tres nuevos productos naturales, los ciclolignanos: Lt16:4,4’-dihidroxi-3-metoxi-6,7’- ciclolignano, Lt18:3,4’-dihidroxi-4-metoxi-6,7’-ciclolignano y Lt17: 3,4-dihidroxi3’,4’-dimetoxi-6,7’-ciclolignano, adicionalmente, se aislaron y caracterizaron seis metabolitos secundarios previamente reportados en L. tridentata: los ciclolignanos Lt8:3’-demetoxi-6-O-demetilisoguaiacina y Lt21:3’-demetoxiisoguaiacina, los lignanos de tipo butano, el Lt4:ácido meso-dihidroguaiarético y el Lt20:ácido nordihidroguaiarético, así como los flavonoides Lt5:5,4´-dihidroxi3,7,8-trimetoxiflavona y Lt3:5,8,4’-trihidroxi-3,7-dimetoxiflavona. Se observó de débil a moderada actividad antimicobacteriana contra ambas cepas ensayadas por parte de los lignanos nuevos: Lt16 con CMI:50µg/mL, Lt18 con CMI: 50 µg/mL contra H37Rv e inactivo contra G122 y Lt17 con CMI 25 µg/mL; y mostraron actividad antibacteriana contra las bacterias gram positivas E. faecium resistente a vancomicina, S. aureus resistente a meticilina, S. epidermidis resistente a linezolid con las siguientes rangos de CMI: Lt16 (CMI: 25-12.5 µg/mL), Lt18 (CMI: 25 µg/mL) y Lt17 (CMI: 50-25 µg/mL). En cuanto a los compuestos ya reportados del extracto clorofórmico de L. tridentata, no se observó actividad antimicobacteriana contra ninguna de las dos cepas de M. tuberculosis, sin embargo, mostraron buena actividad antibacteriana como en el caso del Lt20: ácido nordihidroguaiarético con una CMI contra K. pneumonia productora de BLEE de 12.5 µg/mL, el compuesto Lt8:3’-demetoxi-6-O-demetilisoguaiacina con CMI de 6.25 µg/mL contra S. epidermidis resistente a linezolid. El derivado de Lt16, el compuesto GN30, mostró la mejor actividad contra S. aureus resistente a meticilina (CMI: 6.25 µg/mL) siendo su actividad comparable al estándar positivo levofloxacino; además de que fue el mejor compuesto antimicobacteriano con una CMI contra M. tuberculosis H37Rv de 25 µg/mL, y contra M. tuberculosis G122 de 12.5 µg/mL, siendo un buen prototipo para el desarrollo de nuevos agentes antibacterianos y antimicobacterianos.

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