Evaluación in vitro, ex – vivo e in silico de nuevos derivados de 1,4-naftoquinonas sobre epimastigote y tripomastigote de Trypanosoma cruzi

Becerra Ramos, Nohemi Alejandra (2018) Evaluación in vitro, ex – vivo e in silico de nuevos derivados de 1,4-naftoquinonas sobre epimastigote y tripomastigote de Trypanosoma cruzi. Maestría thesis, Universidad Autónoma de Nuevo León.

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Resumen

El tratamiento farmacológico para la enfermedad de Chagas actualmente son dos fármacos benznidazol (bzl) y nifurtimox (nfx), ambos fármacos en la fase crónica de la enfermedad generan efectos adversos, es por ello que el trabajo de maestría se centra en encontrar nuevos potenciales terapéuticos que sean eficaces en las formas morfológicas de Trypanosoma cruzi, responsable de la enfermedad de Chagas. Se trabajó con una síntesis de 9 derivados de 1,4-naftoquinonas, las cuales confieren múltiples procesos oxidativos biológicos. La actividad en la evaluación in vitro se observó que la mayoría de los compuestos eran activos sobre la fase de epimastigote. El compuesto CeQ9 (0.04 µM +0.02) fue el que destacó en la cepa INC-5 y el compuesto CeQ11 (1.14 µM+0.03) en cepa NINOA, a diferencia del fármaco de referencia: nfx. Se realizó ensayos ex-vivo en tripomastigote, en donde el compuesto CeQ11 tuvo un CL50 (20.01 µM) en la cepa NINOA, siendo mejor que los fármacos de referencia (nfx y bzl). La evaluación de citotoxicidad fue realizada en 2 líneas celulares, en ambas se observó que no existe citotoxicidad a diferentes concentraciones, en el compuesto Ce-Q8 en línea de hepatocitos, en las 3 concentraciones compartió una toxicidad no mayor al 25 % y como complemento se decidió hacer ensayos in silico mediante el modelo farmacofórico, donde los dos grupos halogenados (Bromo y cloro) favorecieron su actividad, beneficiando posiblemente la lipofilia del compuesto. A partir de estos resultados, se puede conjeturar que la incorporación en el grupo quinona de los grupos halogenados ayuda a que aumente la actividad biológica. Abstract The pharmacological treatment for Chagas disease is currently two drugs: benznidazole (bzl) and nifurtimox (nfx), in the chronic phase of the disease both drugs cause adverse effects, which is why the master's work is focused on finding new therapeutic potentials that are effective in the morphological forms of Trypanosoma cruzi, responsible for Chagas disease. We worked with a synthesis of 9 derivatives of 1,4-naphthoquinones, which confer multiple biological oxidation processes. The activity in the in vitro evaluation showed that most of the compounds were active on the epimastigote phase. The compound Ce-Q9 (0.04 μM +0.02) was the one that stood out in strain INC-5 and compound Ce-Q11 (1.14 μM + 0.03) in NINOA strain, unlike the reference drug: nfx. Ex vivo assays were carried out in trypomastigote, in which the compound Ce-Q11 had a CL50 (20.01 μM) in NINOA strain is better than the reference drugs (nfx and bzl). The evaluation of cytotoxicity was carried out in 2 cell lines, in both it was observed that there is no cytotoxicity at different concentrations, in the compound Ce-Q8 in line of hepatocytes in the 3 concentrations shared a toxicity not greater than 25% and as a complement was decided make in silico trials using the pharmacophoric model, where the two halogenated groups (Bromine and chlorine) favored their activity, possibly benefiting the lipophilicity of the compound. From these results, it can be conjectured that the incorporation in the quinone group of the halogenated groups helps to increase the biological activity.

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