Semisíntesis y evaluación citotóxica de ariltetralinas C(4)-funcionalizadas a partir de 3’-desmetoxi-6-O-desmetil isoguaiacina

Castillo González, Erika Leticia (2020) Semisíntesis y evaluación citotóxica de ariltetralinas C(4)-funcionalizadas a partir de 3’-desmetoxi-6-O-desmetil isoguaiacina. Maestría thesis, Universidad Autónoma de Nuevo León.

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Resumen

Propósito y Método de Estudio: Los datos publicados por el GLOBOCAN denotan una tendencia creciente en las estadísticas de incidencia y mortalidad del cáncer a nivel mundial, situándose actualmente como la segunda causa de muerte con 9.6 millones de defunciones. Esta problemática impulsó el desarrollo de diversas estrategias para abatirla, entre las que se encuentra el desarrollo de nuevos agentes citotóxicos a partir de productos naturales, destacándose podofilotoxina como fuente de obtención de sus derivados etopósido y tenipósido, útiles para el tratamiento de cáncer microcítico de pulmón. La similitud estructural del ciclolignano 3’-desmetoxi-6-O-desmetilisoguaiacina con podofilotoxina y su análogo citotóxico 3’-desmetoxi isoguaiacina, lo posiciona como un producto natural importante para desarrollar nuevos agentes citotóxicos. Es por ello que en el presente proyecto de investigación se planteó la semisíntesis de ariltetralinas C(4)- funcionalizadas y O-alquiladas a partir de 3’-desmetoxi-6 O-desmetilisoguaiacina mediante reacciones de eterificación, oxidación bencílica C-H y reducción, así como por adición nucleofílica de hidroxilamina y posterior acetilación. Las moléculas obtenidas se caracterizaron mediante el análisis de sus propiedades espectroscópicas (RMN 1H y 13C 1D y 2D) y espectrométricas para después evaluar la actividad citotóxica frente a diversas líneas celulares de cánceres humanos. Contribuciones y Conclusiones: La estereoquímica relativa y absoluta 1R,2R,3R- de EC-01 y, por ende, la de LT8 y sus derivados no naftalénicos, se confirmó con la conformación cristalina observada por rayos X, las constantes de acoplamiento (J1-2 = 5.6 Hz, J2-3 = 6.9 Hz) en RMN 1H y por el primer efecto Cotton observado en el espectro de dicroísmo circular para EC-01. En la etapa de semisíntesis se obtuvieron 14 derivados, reportándose 10 de estos por primera vez. Se caracterizaron 5 isómeros constitucionales de posición mono- y di-O metilados obtenidos a partir de la reacción de LT8 con yodometano y carbonato de potasio mediante las correlaciones entre los hidrógenos vecinos espacialmente observadas en el espectro del experimento NOESY. Se obtuvieron dos derivados 6,7-(1,3-dioxolano) a partir de la reacción de LT8 con bromoclorometano, EC-15 y su análogo naftalénico EC-16 en un 40%. Mediante bromación bencílica con N-bromosuccinimida se sintetizaron dos derivados naftalénicos más, EC-09 bromado en posición C4 y EC-12, análogo aromatizado de EC-01. Se logró funcionalizar la posición C4 mediante oxidación bencílica con Oxone® y KI irradiada con luz y se propuso un mecanismo de reacción en el que ocurren una sustitución nucleofílica unimolecular y una eliminación E1 de manera simultánea a partir del aislamiento de los subproductos EC-12 y EC-27, éste último que se encuentra bromado en uno de los anillos aromáticos, probando así la predominancia de una sustitución electrofílica aromática sobre una oxidación C-H. A partir del derivado cetónico EC-18 obtenido en un 40% de la oxidación bencílica, se sintetizó por reducción estereoselectiva del grupo carbonilo en presencia de LiALH4 el alcohol EC-47 en posición β en un 54%. A su vez, se logró obtener el derivado oxima EC-41 en un 78% a partir del producto cetónico EC-18 por adición nucleofílica de NH2OH•HCl, a pesar del impedimento estérico; a partir de este producto, se obtuvo el derivado O-acetil oxima EC-49 en un 12% en presencia de Ac2O. Finalmente, se realizó un cribado de 6 derivados semisintéticos y LT8 con etopósido como control positivo mediante el ensayo de sulforodamina B a 25 µM. Estadísticamente, se concluyó que no existen diferencias significativas en el % de actividad citotóxica de las 7 moléculas ensayadas. Sin embargo, las diferencias más notorias se observaron en las líneas celulares K-562 y SKLU-1. En la primera, los derivados EC-04 y EC-41 presentan un % de inhibición de crecimiento celular de 73.18 y 53.2%, respectivamente, superando al 44.54% observado para LT8. En la estirpe SKLU 1 también aparece el derivado EC-01 como el compuesto semisintético más citotóxico (37.96%), seguido por EC-18 (32.91%), ambos superando el porcentaje observado para LT8 (13.86%). Finalmente, se destacan los derivados EC-04 y EC-41 al mostrar un 24.32% y 29.07% de inhibición de crecimiento celular, respectivamente en la línea normal COS-7, respecto al 73% y 53.2% observados para la línea K-562, en ese orden. Aun se requiere la evaluación biológica de las moléculas faltantes pero, actualmente, se reconocen a los derivados EC-04 y EC-41 como más activos que LT8 contra la línea K-562 de leucemia mieloide crónica.

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