Farmacogenética de la quimioterapia de los tumores gastrointestinales.
Castro Rojas, Carlos Andrés (2017) Farmacogenética de la quimioterapia de los tumores gastrointestinales. Doctorado thesis, Universidad Autónoma de Nuevo León.
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Resumen
Las fluoropirimidinas son agentes citotóxicos utilizados en el esquema de primera línea para el tratamiento de las neoplasias de origen gastrointestinal. Aunque su empleo ha significado un incremento en los tiempos de sobrevida para los pacientes con tumores avanzados, aún persiste una elevada incidencia (>20%) de reacciones tóxicas graves, así como fracasos en la respuesta para un número importante de pacientes. La enzima timidilato sintasa (TS) es el blanco farmacológico de las fluoropirimidinas y como tal se ha propuesto como un potencial marcador de pronóstico para la quimioterapia basada en fluoropirimidinas. Objetivo: En el presente trabajo se abordó el problema de validar a TS como biomarcador de respuesta a quimioterapia en tumores de origen gastrointestinal desde un punto de vista farmacogenético. Métodos: Para ello se evaluó la presencia de algunas variantes de línea germinal en las regiones no codificantes del gen TYMS y su asociación con la respuesta clínica y la toxicidad a fluoropirimidinas, asi como su relación con la expresión tisular de la enzima TS. Resultados: Se estableció que los pacientes con cáncer colorrectal (CCR) con el genotipo 2R/2R (rs45445694), tienen un mayor riesgo (OR=10.000, p=0.021) de presentar toxicidad grave. En un análisis prospectivo en pacientes con tumores gastrointestinales que recibieron quimioterapia basada en fluoropirimidinas, se asoció la presencia conjunta del alelo 3R(rs45445694) y del alelo G (rs2853542) con un fracaso en la respuesta al tratamiento (OR=4.684, p=0.004), mientras que la presencia del genotipo 6bp+/6bp+ para la variante en la región 3’UTR del gen (rs151264360) se asoció con una respuesta positiva al tratamiento (OR=4.176, p=0.004). Ninguno de los genotipos analizados se asoció con la expresión (mRNA) de TS en tejido tumoral. Conclusiones: Tomando en conjunto estos resultados se propone que las variantes en regiones no codificantes del gen TYMS son biomarcadores genéticos de respuesta y toxicidad a la quimioterapia en pacientes con tumores gastointestinales. Este es el primer trabajo que aborda la farmacogenética de la quimioterapia de los tumores gastrointestinales en población mexicana y por primera vez se identifica el diplotipo 3RG como marcador independiente de fracaso en la respuesta clínica a las fluoropirimidinas. _________________________________________________________________________ Dr.C. Augusto Rojas Martínez Director de Tesis ABSTRACT: Fluoropyrimidines are a class of cytotoxic drugs used in the treatment of gastrointestinal neoplasms. Even though their use has resulted in longer survivals for patients with avanzed tumors, severe toxicity has also been evident (>20%) as well as a failed outcome for some patients. Fluoropyrimidines targets thymidylate synthase (TS) enzyme. The latter has been proposed as a potential predictive response marker for fluoropyrimidine-based treatment. In the present work it was hypothesized if TS is a potential pharmacogenetic biomarker for fluoropyrimidne-based chemotherapy response in patients with gastrointestinal tumors. In behalf of this, it was evaluated the presence of germ-line variants in the untranslated regions of the TYMS gene and their association with response and toxicity in a group of patients with gastrointestinal tumors treated with fluoropyrimidine-based chemotherapy. It was also evaluated the expressionión of TS in tumor samples from these patients. It was stablished that colorrectal cancer patients witn the 2R/2R genotype (rs45445694) has a higher risk of severe toxicity (OR=10.000, p=0.021). In a prospective analysis of patients with gastrointestinal tumors, we found an association of alleles 3R(rs45445694) and G (rs2853542) with a worse response to chemotherapy (OR=4.684, p=0.004). The presence of the 6bp+/6bp+ genotype in the 3’UTR variant (rs151264360) was associated with a better response to chemotherapy (OR=4.176, p=0.004). None of the genotypes evaluated was associated with the expression (mRNA) of TS in tumor samples. Taking together these results, it is proposed that germ-line variants in the UTR regions of the TYMS gene are genetic biomakers for response and toxicity in fluoropyrimidine-based chemotherapy treatment of patients with avanzed gastrointestinal tumors. This is the first study related to pharmacogenetics of the chemotherapy of gastrointestinal tumors in mexican population and for the first time it is proposed the 3RG diplotype as an independent marker for response failure to fluoropyrimidines.
Tipo de elemento: | Tesis (Doctorado) | ||||||
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Información adicional: | Doctor en ciencias con orientación en biología molecular e ingeniería genética | ||||||
Divisiones: | Medicina | ||||||
Usuario depositante: | Lic. Josimar Pulido | ||||||
Creadores: |
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Fecha del depósito: | 18 Oct 2019 20:21 | ||||||
Última modificación: | 17 Ene 2020 15:19 | ||||||
URI: | http://eprints.uanl.mx/id/eprint/16934 |
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