Variantes genéticas en la región 3’UTR de los genes BRCA1 y BRCA2 y su reconocimiento por miARNs en cáncer de mama y ovario hereditario

Sánchez Chaparro, María Marisela (2020) Variantes genéticas en la región 3’UTR de los genes BRCA1 y BRCA2 y su reconocimiento por miARNs en cáncer de mama y ovario hereditario. Doctorado thesis, Universidad Autónoma de Nuevo León.

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Resumen

El síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario (HBOC) es una patología causada principalmente por mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. La región 3'UTR de los genes permite la unión de la mayoría de los microARNs involucrados en la regulación genética fina. El objetivo de esta tesis doctoral fue identificar variantes alélicas en los sitios de unión de miARN en las regiones 3'UTR en los genes BRCA1 y BRCA2 en pacientes diagnosticados con HBOC. La estrategia experimental consistió en colectar muestras de sangre de 50 pacientes con HBOC y de 50 controles de una población del Noreste de México y obtener el ADN genómico. Las regiones 3'UTR de BRCA1 y BRCA2 se amplificaron por PCR punto final y se secuenciaron para identificar variantes genéticas utilizando herramientas de bioinformática. Los resultados mostraron nueve polimorfismos (SNPs): cuatro en BRCA1 (rs3092995 (C/G), rs8176318 (C/T), rs111791349 (G/A) y rs12516 (C/T)) y cinco en BRCA2 (rs15869 (A/C), rs7334543 (A/G), rs1157836 (A/G) y rs75353978 (TT/del TT). También se identificó una nueva variante en la posición c.* 457 (A / C) en 3'UTR de BRCA2. Las variantes rs111791349-A, rs15869-C y c.*457-C aumentaron el riesgo de HBOC en la población de estudio: (odds ratio (OR) rango 3.7- 15.4; p <0.05). Las variantes genéticas en el 3'UTR de BRCA1 y BRCA2 aumentaron el riesgo de HBOC entre 3.7-15.4 veces en la población con esta condición. La presencia/ausencia de estos SNPs puede influir en la pérdida / creación de sitios de unión de miARN, como hsa-miR-1248 en BRCA1 3'UTR o el sitio de unión de la familia hsamiR-548 en BRCA2. Estos resultados agregan nuevas pruebas de participación de miARN en la patogénesis de HBOC. En conclusión la presencia los SNPs rs8176318 (G/T), rs15869 (A/C) y la variante c.*457 (A/C) fueron significativas y están relacionadas a un aumento en el riesgo en el grupo de HBOC. La nueva variante descrita en la región 3’UTR de BRCA2, tanto en pacientes HBOC como en los controles, ubicada en sitio c.*457 posiblemente sea específica para población de la región del Noreste de México. Finalmente, el análisis in silico se postula la pérdida/creación de sitios de unión de miARN, como hsa-miR-1248 en BRCA1 3'UTR o el sitio de unión de la familia hsa-miR548 en BRCA2 que sugiere la participación de miARNs en la patogénesis del HBOC. Abstract Hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) syndrome are mainly caused by mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes. The 3’UTR region allows the binding of microRNAs, which are involved in genetic tune regulation. We aimed to identify allelic variants on 3’UTR miRNA-binding sites in the BRCA1 and BRCA2 genes in HBOC patients. Blood samples were obtained from 50 patients with HBOC and from 50 controls. The 3’UTR regions of BRCA1 and BRCA2 were amplified by PCR and sequenced to identify genetic variants using bioinformatics tools. We detected nine polymorphisms in 3’UTR, namely: four in BRCA1 (rs3092995 (C/G), rs8176318 (C/T), rs111791349 (G/A), and rs12516 (C/T)) and five in BRCA2 (rs15869 (A/C), rs7334543 (A/G), rs1157836 (A/G), and rs75353978 (TT/del TT)). A new variant in position c.*457 (A/C) on 3’UTR of BRCA2 was also identified. The following three variants increased the risk of HBOC in the study population: rs111791349-A, rs15869-C, and c.*457-C (odds ratio (OR) range 3.7–15.4; p < 0.05). Genetic variants into the 3’UTR of BRCA1 and BRCA2 increased the risk of HBOC between 3.7–15.4 times in the study population. The presence/absence of these polymorphisms may influence the loss/creation of miRNA binding sites, such as hsa-miR1248 in BRCA1 3′UTR or the hsa-miR-548 family binding site in BRCA2. Our results add new evidence of miRNA participation in the pathogenesis of HBOC.

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