Evaluación de la terapia con temozolomida, panobinostat y extracto de Lophophora williamsii en la inducción de muerte inmunogénica en un modelo murino de glioma

Madrigal de León, Luis Mario (2020) Evaluación de la terapia con temozolomida, panobinostat y extracto de Lophophora williamsii en la inducción de muerte inmunogénica en un modelo murino de glioma. Maestría thesis, Universidad Autónoma de Nuevo León.

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Resumen

La muerte celular inmunogénica se caracteriza por la liberación de patrones moleculares asociados al daño (DAMPs) y la inducción de memoria inmunológica especifica de antígeno lo que evitaría la recurrencia del tumor. El objetivo del presente estudio fue determinar si el efecto citotóxico de temozolomida (TMZ), panobinostat (PAN) y extracto metanólico de Lophohora williamsii (LW) solo o en combinación sobre las células C6 de glioma murino tienen la capacidad de inducir muerte inmunogénica. La citotoxicidad celular se determino mediante la prueba de resazurina. Las proteínas de choque térmico (HSP) 70, HSP90 y la high mobility group box 1 (HMGB1) se identificaron mediante ELISA. Se realizaron ensayos in vivo en un modelo de rata empleando la linea celular C6. Los resultados demostraron que los tratamientos con TMZ, PAN y LW solos o en combinación indujeron citotoxicidad celular de una manera dependiente de dosis y tiempo dependiendo del compuesto usado. Por otra parte, se demostró que el empleo conjunto de TMZ, PAN y LW en sus diferentes dosis DL20, 30 y 50 no indujeron citotoxicidad celular a las 24 h. Todos los tratamientos provocaron la liberación de HSP70, HSP90 y HMGB1. Los experimentos in vivo demuestran que los tratamientos con TMZ, PAN, LW y su combinación, no tienen la capacidad de inducir muerte inmunogénica, debido a que no impidieron el desarrollo del tumor. En conclusión en el presente estudio todos los tratamientos empleados fueron citotóxicos de manera dependiente de dosis y tiempo en la línea celular C6, sin embargo, no fueron capaces de inducir muerte celular inmunogénica. La muerte celular inmunogénica se destaca como un importante iniciador de la inmunidad adaptativa, por lo que es un objetivo prometedor para el desarrollo de agentes terapeúticos con aplicaciones oncológicas en combinación con los tratamientos actuales para el glioma o mediante inmunoterapia, generando vacunas a partir de DAMPs y así poder inducir una respuesta inmune adaptativa de memoria contra el glioma para reducir los casos de recurrencia de este tumor e incrementar la sobrevida de los pacientes. Abstract Immunogenic cell death is characterized by the release of damage-associated molecular patterns (DAMPs) and the induction of antigen-specific immune memory, which would prevent tumor recurrence. The objective of this study was to determine whether the cytotoxic effect of temozolomide (TMZ), panobinostat (PAN) and methanolic extract Lophohora Williamsii (LW) alone or in combination on C6 of murine glioma cells have the ability to induce immunogenic death. Cellular cytotoxicity was determined by the resazurin test. The heat shock proteins (HSP) 70, HSP90 and high mobility group box 1 (HMGB1) were identified by ELISA. In vivo tests were performed in a rat model using the C6 cell line. The results showed that treatment with TMZ, PAN and LW alone or in combination induced cellular cytotoxicity in a dose dependent manner and time depending on the used compound. On the other hand, it was demonstrated that the joint use of TMZ, PAN and LW in their different doses DL20, 30 and 50 did not induce cellular cytotoxicity at 24 h. All treatments caused the release of HSP70, HSP90 and HMGB1. In vivo experiments show that treatments with TMZ, PAN, LW and their combination do not have the capacity to induce immunogenic death, because they did not prevent tumor development. In conclusion, in the present study, all the treatments used were cytotoxic in a dose and time-dependent manner in the C6 cell line, however, they were not able to induce immunogenic cell death. La muerte celular inmunogénica se destaca como un importante iniciador de la inmunidad adaptativa, por lo que es un objetivo prometedor para el desarrollo de agentes terapeúticos con aplicaciones oncológicas en combinación con los tratamientos actuales para el glioma o mediante inmunoterapia, generando vacunas a partir de DAMPs y así poder inducir una respuesta inmune adaptativa de memoria contra el glioma para reducir los casos de recurrencia de este tumor e incrementar la sobrevida de los pacientes.

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