Estudio de la muerte celular inducida por el Immunepotent CRP® en líneas celulares de cáncer de mama y su efecto en combinación con ciclofosfamida o epirubicina.

Guzmán Aguillón, Olga Liliana (2018) Estudio de la muerte celular inducida por el Immunepotent CRP® en líneas celulares de cáncer de mama y su efecto en combinación con ciclofosfamida o epirubicina. Maestría thesis, Universidad Autónoma de Nuevo León.

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Resumen

RESUMEN: El cáncer de mama es la malignidad más común entre las mujeres a nivel mundial, así como una de las principales causas de muerte. Subtipos moleculares de cáncer de mama, como el “Triple Negativo” (TNBC), no cuenta actualmente con un tratamiento efectivo, al tiempo que la quimioterapia, único tratamiento existente, desarrolla farmacorresistencia. Se ha propuesto que la terapia combinacional pueda ofrecer grandes ventajas. El Immunepotent CRP® (I-CRP), un bDLE, ha demostrado clínicamente mieloprotección y aumento en la calidad de vida; e in vitro, citotoxicidad frente a diferentes líneas tumorales. El objetivo del presente trabajo fue evaluar el efecto sinergístico del ICRP en combinación con la quimioterapia de primera línea en cáncer de mama, ciclofosfamida y epirubicina, en las líneas tumorales Luminal A, MCF-7, y triple negativo, MDA-MB-231. Primero, se evaluó la muerte celular, la morfología de muerte celular, y el daño mitocondrial causado por el I-CRP en ambas líneas. Los resultados muestran que el I-CRP induce muerte y cambios en la morfología celular, pérdida del potencial de membrana mitocondrial, y producción de ROS. El daño celular depende de la producción de ROS en ambas líneas tumorales. Después, se evaluó la inhibición, la muerte y la morfología celular de combinaciones no-constantes y constantes de I-CRP con ciclofosfamida o epirubicina. Los resultados muestran que, en contraste con la ciclofosfamida sola, la combinación con I-CRP incrementa significativamente la inhibición celular en ambas líneas celulares, obteniendo mejores resultados en la muerte celular, con concentraciones constantes a un radio que implique bajas concentraciones de ciclofosfamida y altas de I-CRP. Mientras tanto, la combinación de I-CRP y epirubicina incrementa sinérgicamente la inhibición, en ambas líneas celulares, independientemente de los radios utilizados. Se observó mayor muerte celular al utilizar dosis constantes, o no constantes con radios mayores de I-CRP en MDA-MB-231, y menores en MCF-7. Estos resultados proveen nueva evidencia de los efectos benéficos del I-CRP en combinación con quimioterapia, al incrementar su efecto citotóxico; abriendo una nueva ventana terapéutica para el tratamiento del cáncer de mama y brindando además un nuevo enfoque potencial contra el agresivo subtipo TNBC. ABSTRACT: Breast cancer is the most common malignancy among women worldwide, as well as one of the leading causes of cancer death. Triple negative breast cancer (TNBC), an aggressive molecular subtype, has no effective therapy at present, as cancer cells oftenly become resistant to chemotherapy. It has been proposed that combinational therapy may offer some advantages. Immunepotent CRP® (I-CRP), a bovine dializable leukocyte extract, has clinically shown myelo-protection and improvement in quality of patients; and in vitro cytotoxicity in different cancer cell lines. The aim of the present study was to evaluate the synergistic effect of I-CRP plus first-line chemotherapeutic agents, cyclophosphamide and epirubicin, against breast cancer cell lines MCF-7 and triple negative MDA-MB-231, in vitro. First, we analyzed cell death, cell morphology, and mitochondrial damage induced by I-CRP in both cell lines. Results showed that I-CRP induces cell-death and cell morphology alterations, loss of mitochondrial membrane potential, and ROS production. Cell damage occurs in a ROS-dependent manner in both breast cancer cell lines. Afterwards, we evaluated cell inhibition, cell death, and cell morphology of nonconstant and constant ratio combinations with cyclophosphamide or epirubicin, which have been demonstrated to induce ROS production through mitochondrial damage. Results show that, in contrast to cyclophosphamide alone, its combination with I-CRP, increased significantly cell inhibition in both cell lines, with better results in cell death with constant radios or radios with low cyclophosphamide concentrations and high I-CRP. In addition, all combinations with epirubicin showed synergistically increased cell inhibition, in all radios applied. Cell death were significant in constant and non-constant radios with low I-CRP in MCF-7, and high in MDA-MB-231. Those combinations where cell death-morphology was like I-CRP, cell membrane permeabilization and phosphatidylserine exposure were significantly increased. These results provide new evidence of the benefic effects of the use of I-CRP in combination with chemotherapy, as it increases their cytotoxicity, opening a new therapeutic window for breast cancer treatment and a potential approach to the poorly behaving TNBC subtype.

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