Evaluación del efecto neurotóxico mediado por la exposición a cobre en un modelo in vivo y su influencia sobre la microbiota intestinal

González Alcocer, Alfredo (2023) Evaluación del efecto neurotóxico mediado por la exposición a cobre en un modelo in vivo y su influencia sobre la microbiota intestinal. Doctorado thesis, Universidad Autónoma de Nuevo León.

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Resumen

En el medio ambiente existen diversos agentes contaminantes: 1) químicos, 2) toxinas y 3) metales como el hierro, el manganeso, el zinc y el cobre, los cuales juegan un papel fundamental en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. La exposición ocupacional al cobre aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson (EP). Mediante ensayos in vitro se han determinado los mecanismos por los cuales el cobre induce la muerte celular dopaminérgica. Sin embargo, el efecto de la exposición crónica al cobre in vivo sobre el proceso neurodegenerativo no había sido explorado. La evidencia sugiere que la EP comienza en el intestino y desde ahí se disemina al cerebro, causando una disbiosis de la microbiota intestinal que se ha asociado con trastornos neurológicos. En este estudio se. evaluó el efecto de la exposición crónica (40 semanas) al cobre a 0, 100, 250 y 500 ppm por vía oral en ratones macho C57BL/6J. Mediante la prueba de la marcha, demostramos que la exposición crónica al cobre alteró la función motora. Además, demostramos la muerte de las neuronas dopaminérgicas utilizando microscopía de fluorescencia y western blot, así como astrocitosis y microgliosis, el incremento de la α-sinucleína, la ubiquitinación de proteínas, la fosforilación de AMPK, del marcador de autofagia LC3-II y el estrés nitrosativo, mediante la detección de la nitración de proteínas. Adicionalmente, se observó la alteración de la microbiota intestinal mediante qPCR, con el incremento de las familias Verrucomicrobiaceae, Bacteroidetes-Prevotellaceae y Enterococcaceae, y la disminución de la familia Enterobacteriaceae de manera dependiente de la dosis de cobre. La familia Lactobacillaceae se incrementó en respuesta a la dosis de cobre de 100 ppm, y por el contrario, a las concentraciones de 250 y 500 ppm, disminuyó. Conclusiones y contribuciones La exposición crónica al cobre: • Alteró la función motora. • Indujo la muerte de las neuronas dopaminérgicas. • Indujo astrocitosis y microgliosis. • Aumentó la α-sinucleína, la ubiquitinación de proteínas, la fosforilación de AMPK y el marcador de autofagia LC3-II. • Indujo estrés nitrosativo. • Alteró la microbiota intestinal. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que establece la exposición crónica durante el envejecimiento al cobre como un modelo in vivo de la EP no genética, lo que podría ayudar a evaluar posibles agentes profilácticos y blancos terapéuticos.

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